(выдержка из книги Ketogenic diet and metabolic therapies, под редакцией Masino S.A.)

https://vk.com/@planetamed-neiroprotektivnaya-rol-ketogennoi-diety

Основными особенностями кетогенной диеты является увеличение выработки печенью кетоновых тел и снижение уровня глюкозы крови.
Увеличение уровня кетонов крови является результатом бета-окисления жирных кислот, нарастающим в условиях увеличения потребления жиров при недостатке углеводов. В результате происходит адаптация метаболических механизмов с формированием, в том числе, противосудорожного эффекта. Кетоновые тела, также как и специфические полиненасыщенные жирные кислоты, такие как арахидоновая, декозагексаеновая и эйкозапентаеновая способны сами по себе регулировать возбуждение нейрональной мембраны за счет: (1) прямого блокирования вольтаж-зависимых натриевых и кальциевых каналов (Vreugdenhil et al., 1996); (2) влияние на синтез, деградацию и обратный захват возбуждающих и тормозящих нейротрансмиттеров (Yudkoff et al., 2001; Juge et al., 2010) и (3) уменьшения воспаления за счет активации рецепторов, активируемых пероксисомными пролифератами (PPARs) (Hajjar et al., 2012).

Каким образом могут быть связаны нарушения нейронального возбуждения и дизрегуляция клеточного энергетического метаболизма?
Один из путей реализуется через АТФ-сенситивные калиевые каналы. Бета-оксибутират увеличивает вероятность открытия данного калиевого канала, что снижает клеточное возбуждение и предотвращает патологическое возбуждение нейронов и, как следствие, возникновение приступа. Другой механизм осуществляется через аденозин, образующийся из АТФ, за счет активации ингибиторных аденозиновых А1 рецепторов. Кетогенная диета увеличенивает уровень АТФ и, как следствие, аденозина, оказывающего ингибирование клеточного возбуждения (Masino et al., 2009). Также было показано, что кетоновые тела облегчают нейропротективные механизмы за счет увеличения уровня АТФ и уменьшения перекисного окисления липидов (Kim et al., 2007) за счет усиления NADH-окисления и ингибирования белка митохондриальной проницамости (Kim et al., 2015). По этой причине нарушение митохондриального биогенеза является походящей целью для кетогенной диеты, как при эпилепсии, так и неэпилептических неврологических заболеваниях.

Другой основной особенностью кетогенной диеты является снижение гликолиза.

Уменьшение гликолиза является неотъемлемым следствием снижения калоража и, как было доказано, подавляет приступы, а также увеличивает продолжительность жизни ряда видов животных, включая приматов (Pani, 2015). Хотя связь между снижением суточного калоража и эффективностью кетогенной диеты остается противоречивой, очевидно, что оба процесса ведут к снижению уровня глюкозы, вероятно за счет снижения гликолиза. 2-деокси-D-глюкоза (2-DG, аналог глюкозы, который блокирует фосфоглюкозизомеразу и таким образом ингибирует гликолиз) блокирует эпилептогенез у крыс в киндлинг-моделях за счет уменьшения экспрессии нейротрофического фактора мозга и тирозинкиназы-В (Garriga- Canut et al., 2006). 2-DG оказался эффективным и в моделях острых судорог (Stafstrom et al., 2009). Похожим образом фруктоза-1,6-дифосфат уменьшающий гликолиз за счет смещения глюкозы в пентозофосфатный цикл, также обладает доказанным нейропротективным действием в различных моделях приступов.

Другие важные механизмы также относятся к последствиям ограничения калорийности с формированием нейропротекторного эффекта, включая улучшение функций митохондрий, снижение оксидантного стресса (аналогично влиянию кетонов и полиненасыщеных жирных кислот), снижение активности проапоптотических факторов и ингибирования воспалительных медиаторов, таких как интерлейкины и ФНО-альфа (Maalouf et al., 2009).

Восстановление истощенных метаболических субстратов может представлять собой еще один новый подход к лечению (Kovac et al., 2013). В связи с этим, выделяется биохимический процесс, называемый «анаплероз», направленый на восполнение недостающих промежуточных продуктов цикла трикарбоновых кислоты, истощенных при интенсивном нейрональном возбуждении, сопровождающем приступную активность (Willis et al., 2010).

Таким образом, многочисленные механизмы, вероятно, вносят вклад в нейропротекторные способности КД. Несмотря на то, что ряд этих механизмов считается относящимися исключительно к противосудорожным эффектам КД, она, вероятно, также способствует коррекции клеточного гомеостаза и профилактики нейрональной дисфункции и повреждения нейронов. Однако важным фактором является то, что пока еще неустановленные механизмы работают при заболеваниях помимо эпилепсии, что открывает дополнительные возможности для изучения плейотропных эффектов методов лечения на основе коррекции метаболизма.